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            口服抗新冠病毒藥物公布:安全嗎?用于哪些人?誰能用得起?

            口服抗新冠病毒藥物公布:安全嗎?用于哪些人?誰能用得起?

            國慶長假的第一天,默克(Merck)公布了其觀察性抗病毒新藥——口服抗新冠病毒藥物的研究數據,能有效降低新感染的新冠患者的住院率50%,這將為臨床醫生提供一個高效地對抗新冠病毒的工具。
            但畢竟研究結果還未經過同行審議,而是媒體發布。那我們從“同行”的角度來看看這個藥物是否能改變新冠疫情的發展軌跡。
            # 公布的療效:
            口服5天,與安慰劑相比,治療藥物Molnupiravir組有28位(7.3%)患者疾病進展需要住院治療;安慰劑組有53位(14.1%)患者感染進展需要住院治療或死亡。
            以上數據顯示,由默克及其合作伙伴Ridgeback生物公司共同開展臨床研究的Molnupiravi,具有顯著的預防重癥住院率或死亡率的臨床療效,因此被認為能改變感染新冠病毒的病變軌跡。該藥的命名源自神話故事——雷神之喵喵錘(Mjollnir),意喻對新冠病毒“重錘出擊”。
            不過,從這個療效判斷依據來看,其他幾個在研藥物似乎也有類似的治療效果。比如美國Atea制藥聯合羅氏,以及輝瑞的口服抗病毒藥,也是感染早期開始服用,連用5天。只是,這2個藥丸的臨床研究數據需要到今年年底才公布。
            具有類似療效的抗病毒注射液,還有曾經被賦予“人民的希望”——吉利德公司的Remdesivir,也是在感染早期給藥,連續治療3天。不過因為是靜脈給藥,需要住院給藥,比較麻煩。
            還有一個具有類似療效的治療藥物,就是筆者去年疫情期間獲得的緊急資助“臍帶來源的間充質干細胞治療Covid-19藥物開發”1。但也需要靜脈給藥,不僅如此,還因為干細胞是“活”的藥物,因此制備、運輸到醫院更為繁瑣。
            靜脈給藥方式和早期感染者較少住院就診的“矛盾”、即便住院就診但活細胞的“新鮮制備”、運輸和隔離防疫的“矛盾”等,導致了有效藥物無法在合適的時間給到需要的患者,也就無法產生如Molnupiravir那樣能展示其“改變新冠病情進展軌跡”效果的數據。
            因此,新藥創新,不僅是新的作用通路、或新的作用靶點或新的作用機制等。能便利臨床給藥途徑和物理可及性的創新也非常關鍵,比如口服劑型,或者床邊智能生產系統(CellAuto Point-of-Care Manufacturing Platform)2。
            # Molnupiravir安全嗎?
            由于是感染早期開始服用,因此藥物安全性的權重就顯得非常重了。從10月1日媒體發布的研究數據來看,該藥的安全性還是很好的,相比安慰劑(40%,其中3.4%的患者由于副反應終止試驗)的副反應發生率,Molnupiravir(35%,其中1.3%的患者由于副反應終止試驗)顯得安全些。研究中,治療組患者未發生死亡,安慰劑組患者有8例死亡。而這可能也說明,新冠病情不太會像普通感冒那樣能“自行恢復”。
            不過,由于研究時間和樣本的局限性,我們可以從其作用機制方面來看其可能的副反應。

            http://抗病毒藥物候選藥物Molnupiravi(黃色)被整合到病毒 RNA 中,在那里它導致突變(紫色),最終阻止病毒復制。Florian Kabinger、Christian Dienemann 和 Patrick Cramer / 馬克斯普朗克生物物理化學研究所

            //抗病毒藥物候選藥物Molnupiravi(黃色)被整合到病毒 RNA 中,在那里它導致突變(紫色),最終阻止病毒復制。Florian Kabinger、Christian Dienemann 和 Patrick Cramer / 馬克斯普朗克生物物理化學研究所Molnupiravir是通過“擾亂”RNA病毒復制從而抑制病毒擴增。這個作用機制就有“突變”的隱憂,其中之一的可能后果就是“生殖突變”。也因此,參與臨床研究的男男女女均被告知:服藥至停藥4天內,“不要那個”或者“做好防護措施再那個”,育齡女性參與臨床研究需要提供“孕檢陰性”報告作為入組標準。
            那其他可能的副反應呢?在上周五(10月1日)的媒體電話溝通會上,默克的病毒學家提到,按照新藥開發要求開展了系列的安全性評價工作,比如利用細胞系和動物模型做的突變潛能測試,這些結果均符合監管要求。
            # Molnupiravir能用于哪些人?
            此次公布的臨床研究數據顯示,受試者為未接受疫苗的輕-中癥感染者,之所以選擇未接受疫苗的受試者,主要是為了更好地排除“疫苗防護”對研究結果的可能干擾,可以較為客觀地反應試驗藥物對住院率和死亡率的治療效果。
            那是否就意味著,該藥只能用于未接種新冠疫苗的患者,或者只能用于發生突破感染的疫苗接種者呢?從當前公布的臨床研究結果還很難做出判斷,因為從目前來看,疫苗接種者即便發生突破感染,住院率也比較低。
            另,治療組的81例患者(40%)進行了SARS-Cov-2毒株測序,顯示該藥對變異株(Gamma,Delta,Mu)都有一定的療效。并且此臨床研究為國際多中心,覆蓋了阿根廷、意大利、日本、英國和美國。這或許就是其取名于“雷神之錘”的原因吧。
            # Molnupiravir有市場嗎?
            在默克公布了研究數據后,就有分析師預測,該藥在2022年就能實現50億美金的銷售。這個預測是基于Molnupiravir具有明顯的市場先發優勢,盡管前面提過也有其他公司的口服抗病毒藥正在臨床研究中,但Molnupiravir具有先發優勢。該臨床研究原計劃需要1500名志愿者參與試驗,但由于非常顯著的臨床益處而被提前終止,并有望獲得“緊急使用批復”。
            但也有一些擔憂,隨著疫苗接種率的不斷提高,可能會導致未來適用人群基數的萎縮。再者,需要輔助核酸篩查,這樣才能準確地篩選出臨床研究中適用的“早期感染者”,以在最佳的服藥時間接受治療,獲得臨床研究中顯示的最佳臨床療效。
            # 價格:誰能用得起?
            按照美國政府支付12億美金采購170萬劑估算,Molnupiravir一個療程的價格為700美金(但據說其一個療程的生產成本僅為20美金)。那誰能用得起?尤其是那些缺乏疫苗接種的低收入國家患者,用得起嗎?不過,據說默克擬通過“許可協議”授權給仿制藥生產商擴大產能,保障低收入國家的可及性。
            能否報銷,目前也還不確定。如果能報銷的話,按照該療程價,估計會嚴格限制使用范圍,就是按照臨床研究的入組標準,沒有接種疫苗的患者,有多重疾病風險因素患者。
            # Molnupiravir的上市會有什么影響?
            我覺得的影響就是,多了一個應對新冠病毒的工具而已。因為,如果因為該藥物的上市,就不用疫苗或放棄,可能會有些“得不償失”。畢竟疫苗是第一道防護,治療藥物是第二道。
            但口服治療藥物的上市確實又會“有意無意”地降低大家對接種疫苗的迫切性,從股市波動可以看出,輝瑞、莫德納和BioNTech的股價在上周五均“應聲”而跌,不僅如此,連帶中和抗體的Regenneron公司股價也呈現下跌。但具體的影響還待實踐中呈現。
            # 生物醫藥的創新多半源自于小的創業公司/團隊
            在去年疫情開始時,人們難以想象,能在如此短的時間內開發出有效的疫苗、簡單易用的口服抗病毒藥物。但現實表明,不僅一年內實現了疫苗研究和緊急授權使用,在不到2年的時間完成了口服抗病毒藥的研究和可能的緊急使用。而這些創新疫苗和藥物基本都是出自小的創業公司或團隊,比如mRNA疫苗是出自明不見經傳的莫德納公司和德國BioNTech公司,腺病毒疫苗出自大學的研究團隊,而此次號稱將“改寫疫情進展軌跡的”口服治療藥物出自美國埃默里大學的藥物創新DRIVE項目(Drug Innovation Ventures at Emory),后經由Ridgeback Biotherapeutics授權給默克。

            口服抗新冠病毒藥物公布:安全嗎?用于哪些人?誰能用得起?

            此次疫情防控,預計將開啟一種新的投資方式:慈善資本主義(Philanthropic Capitalism),也就是從可能造福社會的產品中掙錢,而不是緊盯著“當前的銷售預期”。因為,占據一個新賽道,掙錢是遲早的事兒,何必急在一時呢?
            因此,我們需要更多的關注和對應的資源流向小的創業型公司。畢竟誰能預想,扛起此次抗疫大旗的會是這些曾經苦苦掙扎在盈利線上的創業小公司呢?

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